Byggeprosessen ble delt opp i flere delprosjekter og det ble inngått kontrakter med ulike arkitektgrupper. Basert på vinnerutkastet i idekonkurransen, og for å sikre universell utforming og en arkitektonisk helhet, utarbeidet Helse Midt Norge en designveileder som inneholdt ulike råd, fra byplan til interiør. Senter- og kvartalsmodellen gjorde det mulig å dele utbyggingsfasen i ulike trinn. På denne måten kunne det gamle sykehuset være i drift mens det ble byttet ut med nye bygninger. Byggefase 1 bestod av Pasienthotellet, Nevrosenteret, Laboratoriesenteret og Kvinne-barnsenteret og Byggefase 2 av 1902-bygget, Forsyningssenteret, Gastrosenteret, Bevegelsessenteret, Akutten og Hjerte-lungesenteret, og Kunnskapssenteret.
Gjennom hele beslutnings- og prosjekteringsprosessen var det systematisk og omfattende medvirkning fra ansatte (St. Olavs hospital og NTNU) og brukere (representanter fra ulike pasientorganisasjoner). Her fikk byggherre og arkitekter konkret innsikt i avgjørende løsninger, blant annet hva som var viktig å kunne se. For de ansatte dreide det seg om oversikt, effektivitet, innsyn og utsyn og for pasientene dreide det seg om sikkerhet, utsikt fra rommene og behovet for samtalerom. Den formaliserte medvirkningsprosessen har i høy grad påvirket valg av løsninger og arkitektonisk utforming av sykehuset.